Un estudio publicado el jueves identificó más de 1.000 proteínas que interactúan con un centenar de proteínas vinculadas a formas graves de autismo. Los investigadores también observaron que ciertas mutaciones alteran la fuerza con la que esas proteínas se unen, un hallazgo que abre posibles vías para diseñar tratamientos dirigidos a corregir esos cambios moleculares.
El mapa molecular que faltaba
El trabajo fue dirigido por Matthew State, psiquiatra de la Universidad de California en San Francisco, y Nevan Krogan, biólogo molecular de la misma institución. Su objetivo fue estudiar qué ocurre en las células después de que una mutación modifica un gen. Los genes producen proteínas, pero estas rara vez actúan de manera aislada: sus funciones dependen de las proteínas con las que se relacionan.
Para reconstruir esas relaciones, el equipo seleccionó 100 proteínas fuertemente asociadas con formas severas de autismo. Cada una fue introducida en un grupo de células para permitir que se uniera a otras proteínas. Después, los investigadores extrajeron tanto la proteína vinculada al autismo como las moléculas que se habían adherido a ella. El procedimiento permitió localizar numerosas asociaciones que no habían sido documentadas previamente.
De las mutaciones a las células cerebrales
Los experimentos mostraron que las mutaciones pueden cambiar la forma en que las proteínas se mantienen unidas. En algunos casos, las vuelven más pegajosas y fortalecen su unión; en otros, reducen la interacción y hacen que se separen con mayor facilidad. Los científicos sospechan que estas alteraciones afectan el desarrollo de las neuronas, aunque el estudio se concentró en describir los mecanismos celulares que podrían estar detrás de ese proceso.
Una de las pruebas más detalladas se centró en los genes FOXP1 y FOXP4, activos durante el desarrollo del cerebro. En condiciones normales, las proteínas producidas por ambos genes se unen y regulan otros genes para que las células puedan dividirse y generar nuevas células cerebrales. El equipo descubrió que una mutación relacionada con el autismo modifica la proteína FOXP1 y elimina la unión molecular que normalmente la mantiene junto a FOXP4.
Según los investigadores, FOXP1 continúa activando los genes necesarios para el desarrollo cerebral, pero FOXP4 queda libre y se adhiere a genes que deberían permanecer inactivos. Al activarlos, interfiere con la capacidad de la célula para dividirse correctamente. Para Jonathan Sebat, genetista de la Universidad de California en San Diego, este tipo de conexión entre una mutación y el comportamiento celular es una evidencia especialmente relevante para comprender cómo puede producirse el trastorno.
Una investigación que comenzó hace décadas
El autismo se estudia desde hace más de 80 años, pero la investigación molecular avanzó sobre todo en los últimos años. Una dificultad central es que no se trata de una sola afección: las personas autistas pueden presentar diferencias en el lenguaje, la comunicación social y el comportamiento, con niveles de apoyo muy distintos. Alrededor del 30 por ciento de las personas diagnosticadas, generalmente quienes tienen discapacidades más graves, presentan mutaciones en un único gen que casi con seguridad causa el trastorno.
Cuando esos genes empezaron a identificarse hace aproximadamente 20 años, los científicos esperaban desarrollar tratamientos precisos. Algunos equipos crearon ratones con las mutaciones y probaron medicamentos para revertir comportamientos similares a los del autismo, pero esos esfuerzos no produjeron tratamientos eficaces dirigidos a genes específicos. State sostiene que era necesario comprender mejor los efectos de las mutaciones en el cerebro antes de avanzar hacia nuevos fármacos.
Posibles tratamientos y límites del hallazgo
El nuevo mapa ofrece varias hipótesis terapéuticas. Un medicamento podría intentar actuar como un pegamento molecular para volver a unir FOXP1 y FOXP4, o impedir que FOXP4 se adhiera al ADN y active genes inadecuados. Sin embargo, un tratamiento que corrigiera una mutación concreta podría beneficiar únicamente a las personas que la presentan.
El equipo encontró también que muchas de las proteínas estudiadas comparten socios, lo que sugiere que distintas mutaciones podrían afectar redes moleculares comunes. Alison Singer, de la Fundación Científica del Autismo, consideró que esa convergencia podría evitar la necesidad de diseñar una estrategia terapéutica diferente para cada gen. Sebat advirtió que la evidencia todavía no basta para dar por confirmada la existencia de redes comunes en todo el autismo. Joseph Buxbaum, de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, señaló que incluso una coincidencia parcial entre mutaciones podría resultar útil para impulsar tratamientos.
